内容提要：
美国发现心脏病患者使用克拉霉素后潜在长期死亡风险升高的更多支持数据
欧盟建议对含丙戊酸药品采取新措施以避免在孕妇人群中暴露
欧盟更新使用类维生素A类药物后防止怀孕的措施
1.美国发现心脏病患者使用克拉霉素后潜在长期死亡风险升高的更多支持数据
美国食品药品监督管理局（FDA）2018年2月22日发布消息，建议在心脏病患者中慎用抗生素克拉霉素，因为几年后会增加潜在的心脏问题或死亡的风险。FDA的建议是基于在来自一项大型临床试验中冠心病患者的一项随访10年研究的评估结果1，该临床试验首次发现了这个安全性问题。
作为评估结果，FDA新增了心脏病患者增加死亡风险的新警告，建议处方医生在此类患者中考虑使用其他抗生素。FDA同时也在克拉霉素药品标签中加入了这项研究结果。作为FDA常规开展的药品安全性监测的一部分，FDA将继续监测使用克拉霉素的安全性报告。
和其他抗生素一样，克拉霉素用于治疗皮肤、耳朵、鼻窦、肺部以及身体其他部分的多种类型的感染，包括鸟分枝杆菌（MAC），这是艾滋病（HIV）患者常发生的一种肺部感染。克拉霉素未批准用于治疗心脏疾病。该药已在临床使用超过25年，主要通过抑制细菌生长起作用，如果不进行治疗，一些感染会扩散并导致严重健康问题。
大型临床试验，称为CLARICOR试验2，观察到对于服用克拉霉素达两周的心脏病患者而言，他们出现非预期的死亡风险有所上升，这些患者随访一年甚至更长时间后，这种风险更明显。相对于安慰剂克拉霉素引起更多死亡的原因不明。一些观察性研究也发现死亡或其他严重心脏问题的增加，然而有些研究没有发现。所有的研究在设计上均存在局限性。目前发表的冠心病患者或非冠心病患者的6项观察性研究中，2项研究发现克拉霉素有长期风险的证据3,4，4项研究未发现5,6,7,8。总体来说，相对于观察性研究，前瞻性安慰剂对照的CLARICOR试验提供了风险升高的强有力的证据。基于这些研究，FDA尚不能确定心脏病患者的死亡风险升高的原因。
此外，针对非冠心病患者没有前瞻的、随机的和安慰剂对照试验来专门测量克拉霉素使用后长期的安全性结果。由于目前FDA没有这部分人群的研究信息，观察性研究也呈现了不同的结论，所以不能确定CLARICOR试验的结论是否能外推到没有心脏病的患者。
医务人员应了解这些显著的风险，在给任何患者处方克拉霉素时权衡风险和获益，特别是那些有心脏病（即使是短期）的患者，应考虑使用其他抗生素。医务人员应给处方克拉霉素的心脏病患者提示心脏问题的症状和体征，不管这些患者的身体状况如何。
患者应告知医生是否有心脏疾病，特别是要使用抗生素治疗感染时。与医生讨论使用克拉霉素的风险和获益以及其他治疗的可能性。在咨询医生前不要擅自停用心脏病治疗药物或抗生素。没有医生的监护，患者擅自停用药物可能会给自身带来伤害。如果患者出现了心脏病发作或中风的症状应立即就医，如胸痛、气促或呼吸困难、身体局部或一侧出现疼痛或无力、或口齿不清。
（FDA网站）
参考文献：
1. Winkel P, Hilden J, Fischer Hansen J, et al, Clarithromycin for stable coronary heart disease increases all-cause and cardiovascular mortality and cerebrovascular morbidity over 10 years in the CLARICOR randomised, blinded clinical trial. International Journal of Cardiology 2015; 182:459-465.
2. Jespersen CM, Als-Nielsen B, Damgaard M, et al. Randomised placebo controlled multicenter trial to assess short term clarithromycin for patients with stable coronary heart disease: CLARICOR trial. BMJ 2006;332:22-7.
3. Schembri S, Williamson PA, Short PM, et al. Cardiovascular events after clarithromycin use in lower respiratory tract infections: analysis of two prospective cohort studies. BMJ 2013 Mar 20;346:f1235. doi: 10.1136/bmj.f1235.
4. Mosholder AD, Lee JY, Zhou EH, et al. Long-term risk of acute myocardial infarction, stroke and mortality in adult outpatients treated with clarithromycin: a retrospective cohort study in the Clinical Practice Research Datalink. Journal of Epidemiology, kwx319.
5. Andersen SS, Hansen ML, Norgaard, ML, et al. Clarithromycin use and risk of death in patients with ischemic heart disease. Cardiology 2010;116:89-97.
6. Root AA, Wong AY, Ghebremichael-Weldeselassie Y, et al. Evaluation of the risk of cardiovascular events with clarithromycin using both propensity score and self-controlled study designs. Br J Clin Pharmacol 2016 Aug;82(2):512-21.
7. Wong AY, Root A, Douglas IJ, et al. Cardiovascular outcomes associated with use of clarithromycin: population based study. BMJ 2016 Jan 14;352:h6926. doi: 10.1136/bmj.h6926.
8. Inghammar M, Nibell O, Pastemak B, Melbye M, Svanstrӧm H, Hviid A. Long term risk of cardiovascular death with use of clarithromycin and roxithromycin - a nationwide cohort study. Am J Epidemiol 2017; Nov 16: doi: 10.1093/aje/kwx359 [Epub ahead of print].
2.欧盟建议对含丙戊酸药品采取新措施以避免在孕妇人群中暴露
欧洲药品管理局（EMA）的药物警戒风险评估委员会（PRAC）近期建议采取新的监管措施以避免孕妇子宫中的胎儿暴露于丙戊酸，因曾在子宫中暴露于丙戊酸的婴幼儿会有畸形和发育的系列问题，这些监管措施包括在含丙戊酸药品使用中增加新的限制条件，实施妊娠防范计划（PPP）等。
含丙戊酸药品在欧盟范围内被批准用于治疗癫痫、双相障碍，在一些国家用于预防偏头痛。这些药品的活性成分可能为丙戊酸、丙戊酸镁、丙戊酸钠、双丙戊酸钠或丙戊酰胺。含丙戊酸药品一个已知的显著风险是子宫中曾暴露于丙戊酸的婴幼儿会有畸形和发育的系列问题。之前的一次评估曾建议采用更好的告知妇女关于此类风险的相关措施以减少这类药品在怀孕妇女中使用，只能在其他的治疗手段无效或其他药物因严重不良反应无法使用的情况下才能开始丙戊酸的治疗。然而，因考虑到之前评估采取的措施没有充分有效地控制好丙戊酸的相关风险，PRAC又启动了本次针对丙戊酸的评估。
PRAC审查了已有的证据并通过书面提交意见、专家咨询会议、包括医务人员在内的利益相关人的会议、患者组织、患者和她们的家庭以及公众听证会等多种方式，广泛地咨询了医务人员和患者，包括妇女和她们在怀孕期间被丙戊酸影响的孩子。PRAC注意到之前的监管措施采取后，妇女患者常常仍然不能及时地接收到正确的用药安全信息，因此需要制定进一步的措施以帮助妇女患者在怀孕期间避免使用丙戊酸。然而，对于某些妇女患者，使用该药的指征是明确的，例如那些有某种特定类型癫痫的患者，丙戊酸是唯一恰当的治疗方法，甚至可以挽救生命。
PRAC因此考虑应改变含丙戊酸药品使用的方式，建议加强限制此类药品的使用，并为可能受到影响的妇女患者引入了新的处方医生咨询和正确告知其相关信息的措施。
PRAC建议的主要措施包括：
·对因偏头痛或双相障碍而处方丙戊酸钠的患者：
怀孕期：禁用丙戊酸。
在具有生育能力的女性患者中：禁用丙戊酸，除非满足妊娠防范计划（PPP）的要求。
· 对于癫痫患者：
怀孕期：禁用丙戊酸。然而，在某些女性癫痫患者中，丙戊酸可能无法停药，在合适的专业护理下，可以继续治疗。
在具有生育能力的女性患者中：禁用丙戊酸，除非满足妊娠防范计划（PPP）的要求。
·PRAC同时建议所有含丙戊酸药品的外包装上必须包含一个醒目的关于怀孕期间服用该药引起相关风险的警告。除上述的警示语外，还可包含一个标志/符号，配合详细解释在各个国家来使用。
·患者提示卡也应同产品的外包装一同附上，以便药师在分发此类药品时与每一个患者进行相关讨论。
·已上市丙戊酸药品的生产企业也应更新针对医务人员和患者的用药指南中用药安全教育相关资料。
新的妊娠防范计划（PPP）的要点：
·评估患者即将怀孕的潜在可能性，评价患者的个人情况，以支持做出明智决策，
·在治疗开始和治疗过程中根据需要开展的系列怀孕测试。
·告知患者关于丙戊酸治疗的相关风险。
·解释在整个药品治疗过程中有效避孕的必要性。
·至少一年一次由一位专家对治疗进行评估。
·对“新风险确认”表格的介绍，该表格由患者和处方医生在每次评估中逐项核对，以确认合适的建议被提出并被理解。
PRAC也建议上市这些药品的生产企业开展额外研究以进一步阐述由丙戊酸导致的风险的本质和程度，并持续监测丙戊酸的临床使用和已在子宫中受到丙戊酸影响人群的长期影响。
由于含丙戊酸药品在欧盟范围内已全部许可上市，PRAC建议将递交人用药品相互认可和分散评审程序协调组（CMDh）来采纳。与此同时，有任何担忧的妇女患者应咨询她们的医生。已处方过含丙戊酸药品的妇女和有生育能力的女孩，没有咨询主治医生前不应停用该类药品，否则可能对患者本身或未出生的胎儿有危害。
3.欧盟更新使用类维生素A类药物后防止怀孕的措施
2018年2月，欧盟药物警戒风险评估委员会（PRAC）完成了对类维生素A类药物的评估，并建议更新防范怀孕的措施，同时包括可能发生神经精神疾病风险的警告（如抑郁，焦虑和情绪变化）。在审查过程中，PRAC评估了可获得的数据，包括已发表的文献和上市后的不良反应报告，并通过专门的利益相关方会议和连续的书面咨询形式，征求患者和医务人员的意见，最终形成了以上建议。
类维生素A类药物是维生素A衍生物，目前有口服胶囊剂，以及用于皮肤的霜剂和凝胶。口服制剂用于治疗各种类型的严重痤疮、对皮质类固醇治疗无效的严重手部湿疹、严重的银屑病和其他皮肤病，以及某些类型的癌症。皮肤外用类维生素A类药物被用于治疗各种皮肤病，包括轻度至中度痤疮。类维生素A类药物已获得欧盟多个成员国的上市授权，在本次评价中也均已涵盖，包括阿维A酸、阿达帕林、阿利维A酸、异维A酸、他扎罗汀和维A酸。阿利维A酸通过集中审批程序批准用于治疗患有卡波西肉瘤（一种皮肤癌）艾滋病患者的皮肤病变。贝沙罗汀通过集中审批程序批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL，一种罕见的淋巴组织癌症）的可见症状。
·防范怀孕措施
PRAC证实，所有口服类维生素A类药物可能会对胎儿有害，因此不得在怀孕期间使用。此外，除非符合防范妊娠计划（PPP）的条件，否则育龄期妇女不得服用类维生素A类药物阿维A酸、阿利维A酸和异维A酸。虽然这些类维生素A类药物的PPPs已经在一些欧盟成员国实施，但PRAC现在更新并调整了PPP，以确保支持医生和患者之间关于这些药物风险能进行充分的讨论，并且在实践中也应遵循这些更新。新的PPP包括评估患者怀孕的可能性，要求怀孕测试以及治疗前、治疗期间和治疗后的有效避孕，并确保患者和医生通过“确认表”来确定合适建议的传达。同时还将提供医生教育材料和患者提示卡。销售阿维A酸、阿利维A酸和异维A酸的公司也将进行研究和调查，特别是检查PPP是如何实施的，以评估更新措施的有效性。
对于口服类维生素A类药物贝沙罗汀和维甲酸，一般认为没有必要开展PPP，因为这些药物被用于治疗特定的癌症，在严格的医疗监护下用于不同的患者群体，并且目前的措施对于防止妊娠是合适的。
对于局部应用于皮肤的类维生素A类药物，数据显示从皮肤吸收到体内活性物质的量非常低，因此这些产品不可能对胎儿造成伤害。然而，过度使用或皮肤损伤可能会增加类维生素A类药物的吸收。因此，作为防范措施，PRAC建议外用类维生素A类药物也不能在怀孕期间和育龄期妇女中使用。
·神经精神疾病风险
PRAC还回顾了与类维生素A类药物有关的神经精神疾病风险如抑郁症、焦虑症和情绪改变的现有数据。尽管有关这种可能风险的警告已经包含在某些口服类维生素A类药物的产品信息中，但委员会还是评估了这些警告的范围和性质，以确保它们能够反映现有的证据，并且在应用时与此保持一致。对于口服类维生素A类药物，PRAC注意到了现有数据的局限性，并认为不能清晰的确认这种风险是否是由于使用这些药物造成的。但是PRAC认识到，由于疾病的性质，患有严重皮肤病的患者可能更容易患上神经精神疾病。因此，PRAC仍建议所有口服类维生素A类药物的处方信息应包含关于此风险的警告，包括患者及其家属应注意的症状和体征（如情绪或行为的变化）。对于局部用类维生素A类药物，现有的数据虽然极其有限，但已表明这些药物不会带来精神副作用的风险，因此不需要在处方信息中增加额外的警告。
PRAC的建议将发送至人用药品委员会（CHMP）审核。 CHMP的意见发布时会公布给患者和医务人员更多详细建议。
（EMA网站）